1. Peptidele endogene şi imunitatea înnăscută

Imunitatea înnăscută (non-specifică) se referă la toate elementele pe care organismul le posedă încă “de la naştere” şi constă dintr-o serie de factori care sunt relativ non-specifici, sau, altfel spus, sunt operaţionali aproape împotriva oricărei substanţe/particule care ameninţă organismul şi nu sunt afectate de un contact anterior cu antigenul. Aceste elemente trebuie să reprezinte prima linie de apărare împotriva antigenelor. Modalitatea cea mai simplă de a evita o infecţie este aceea de a împiedica penetrarea patogenului respectiv în organism. În acest scop, intervin o serie de bariere mecanice şi moleculare: pielea sau mucoase intacte, mucusul care acoperă mucoasele, mişcarea ciliară, enzimele din diverse secreţii, pH-ul scăzut, antagonismul bacterian dintre flora normală şi cea patogenă, diverse substanţe (colicine) produse de flora saprofită, presiunea crescută a oxigenului la nivelul alveolelor pulmonare, acţiunea mecanică de spălare a diverselor secreţii, tusea, strănutul, temperatura corporală, balanţa hormonală etc.

Odată ce patogenul a penetrat însă în organism, următoarea linie de apărare constă dintr-o serie de celule (care distrug micro-organismul fie prin ucidere intracelulară, fie prin ucidere extracelulară) şi o serie de molecule, cum ar fi peptidele cationice antimicrobiene (CAP), sistemul complement, interferonii sau proteinele de fază acută.

Nici una dintre acestea nu ţine cont de tipul antigenului (de specificitatea sa) şi întră în acţiune rapid, într-un timp remarcabil de scurt

Interacţiunea iniţială între patogeni şi organism se desfăşoară de obicei la nivelul diverselor suprafeţe epiteliale, de care microorganismele aderă şi dacă supravieţuiesc, fie se multiplică local, fie penetrează bariera epitelială. Datorită faptului că activarea răspunsului imun specific se face mai lent comparativ cu cinetica proliferării microbiene este normal să întâlnim la nivelul epiteliilor şi al celulelor răspunsului imun înnăscut un întreg echipament de molecule care pot acţiona rapid, nespecific, cu spectru larg împotriva microorganismelor invadatoare. Aceste molecule limitează existenţa patogenilor prin deprivarea de nutrienţi (de exemplu fier), prin distrugeri celulare (formare de pori membranari) sau prin blocarea unor căi metabolice. Substanţele endogene antimicrobiene eliberate la locul conflictului aparţin unui spectru larg de substanţe, de la simple molecule anorganice (peroxid, oxid nitric, acid hipocloros), peptide cationice antimicrobiene, proteine, şi până la complexe multiproteice (complementul).

În această lucrare ne vom referi în special la peptidele endogene cu activitate imunologică, fie că intervin direct asupra organismelor microbiene invadatoare, fie că modulează răspunsul imun specific.

O gamă largă de organisme produc peptide imunologic active ca parte a primei linii de apărare. Acestea sunt peptide relativ mici (12-100 aminoacizi), încărcate pozitiv (cu sarcina netă între +2 şi +9), amfifilice. Au fost izolate din microorganisme unicelulare, insecte şi alte nevertebrate, plante, amfibieni, peşti, păsări, mamifere. Până acum au fost identificate sute de astfel de peptide, indicându-se rolul lor deosebit în realizarea răspunsului imun nespecific.

Expresia acestor peptide poate fi constitutivă sau poate fi indusă de către stimuli infecţioşi sau inflamatori precum citokine proinflamatorii, bacterii sau molecule bacteriene cu potenţial de inducţie a imunităţii înnăscute (unele lipopolizaharide).

Există două astfel de tipuri de peptide: unele implicate direct în distrugerea patogenilor, iar altele care în condiţiile locale fiziologice sunt modulatori ai răspunsului imun nespecific. Ele sunt capabile de potenţarea fagocitozei, stimulează eliberarea prostaglandinelor, neutralizează efectele septice ale lipopolizaharidelor, promovează recrutarea şi acumularea diverselor celule efectoare la locul situsului inflamator, promovează angiogeneza şi induc repararea leziunilor. La om, peptidele endogene imunologic active  au un rol activ în procesul de tranziţie de la răspunsul imun nespecific la cel specific prin activitatea lor chemotactică pentru monocite şi limfocitele T, precum şi prin efectul adjuvant şi polarizant de influenţare a dezvoltării celulelor dendritice.

Deşi aceste peptide au efect direct asupra patogenilor, fie prin lezarea membranei microbiene, fungice sau anvelopei virale, fie acţionând la nivelul altor ţinte, se pare ca aceste peptide sunt implicate în orchestrarea răspunsului imun nespecific şi a răspunsului inflamator. De aceea unii le şi denumesc peptide de apărare a gazdei (host defense peptides). De exemplu, α-defensinele la concentraţiile găsite în granulele neutrofilelor (mg/ml) sunt bactericide, dar la concentraţiile realizate la locul inflamaţiei funcţionează ca imunomodulatori.

                O alta caracteristica generala a peptidelor endogene cu rol imunologic consta în faptul că, deşi posedă caracteristici imunologice asemănătoare, peptidele luate individual posedă o foarte limitată omologie structurală şi un număr relativ mare de structuri secundare care pot fi grupate în patru teme.

2. Distribuţia naturala şi implicaţiile imunologice ale unor peptide endogene

Peptidele endogene imunologic active reprezintă o caracteristica universala a sistemelor de apărare a tuturor organismelor vii, fiind reprezentate de la nivelul bacteriilor şi plantelor şi pana la nivelul mamiferelor cele mai evoluate.

Ele aparţin parţii “antice” a sistemului imun nespecific, înnăscut, care constituie principalul sistem defensiv la majoritatea organismelor. În majoritatea cazurilor, rolul lor principal constă în distrugerea patogenilor invadatori, recent însa, s-au dovedit şi alte implicaţii ale acestor peptide (imunomodulatori ai răspunsului imun nespecific şi rolul tranziţional spre răspuns imun specific la organismele evoluate).

La organismele complexe, evoluate, ele pot fi exprimate sistemic (în unele celule ale sistemului imun, în hemolimfa insectelor, etc.) sau pot fi exprimate localizat în anumite celule sau ţesuturi susceptibile la infecţii (piele, mucoase, etc.).

Peptidele produse de bacterii au fost printre primele izolate şi caracterizate. Deşi nu contribuie la realizarea vreunui răspuns imun în adevăratul sens al cuvântului, aceste peptide ale bacteriilor contribuie la supravieţuirea bacteriei prin distrugerea altor bacterii care se află în competiţie în acelaşi mediu pentru aceleaşi resurse nutritive. Bactericinele (peptidele antimicrobiene bacteriene) sunt produse de majoritatea bacteriilor şi sunt mult mai eficiente decât majoritatea peptidelor produse de către organismele evoluate. Bactericinele constituie un grup heterogen de structuri, recent fiind propusa împărţirea lor în doua clase distincte :

-          lantibiotice (peptide care conţin lantionina) ;

-          non-lantibiotice.

Lantibioticele sunt caracterizate prin includerea unui aminoacid special (lantanina) şi necesitatea prelucrării posttranslaţionale pentru a ajunge la forma activă. Cel mai studiat reprezentant al acestei clase este nisinul, produs de Lactococcus lactis, care a fost folosit peste 50 de ani ca şi conservant alimentar fără a dezvolta rezistenţă. Este extrem de potent, fiind activ împotriva multor bacterii gram-pozitive la concentraţii nanomolare.

Alte lantibiotice sunt eficiente împotriva unor bacterii care au dezvoltat deja rezistenta la alte antibiotice. Mersacidina, un peptid tetraciclic produs de Bacillus spp Are proprietăţi bactericide împotriva Stafilococului auriu meticilin-rezistent comparabile cu ale vancomicinei, dar fără a dezvolta rezistenţă încrucişata.

La plante peptidele antimicrobiene joaca un rol fundamental în apărarea împotriva infecţiilor fungice sau bacteriene. Această observaţie este susţinută de prezenţa şi expresia genelor care codifică pentru peptide antimicrobiene la o mare varietate de plante investigate până acum, demonstrarea efectului bactericid in vitro şi corelaţiile dintre nivelul expresiei acestor gene şi susceptibilitatea faţă de un anumit patogen. Până acum au fost identificate la plante doar peptide cu structura β-sheet globulară, cele mai bine studiate fiind tioninele şi defensinele. Cele doua clase de peptide conferă protecţie împotriva fungilor şi a bacteriilor în vitro. Aceste peptide pot fi izolate din frunze, seminţe, flori şi tuberculi.